本文转自微信大众号“北京大学”（ID：iPKU1898）
基因修改技能能做什么？答案有许多。
北大教授邓宏魁把基因修改变成了能够医治艾滋病的东西。从试验到临床、从原理到实践，数年的尽力后，世界首例经过基因修改干细胞医治艾滋病和白血病患者的事例开始报导。
在初次完结基因修改干细胞医治艾滋病和白血病患者的过程中，邓教师和搭档们阅历了怎样的求索？这项技能的原理和远景又怎样？闲言少叙，快来文中找到答案！
本文图片均来自“北京大学”微信大众号
近来，北京大学-清华大学生命科学联合中心邓宏魁研讨组、解放军总医院第五医学中心陈虎研讨组及首都医科大学隶属北京佑安医院吴昊研讨组协作，在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）宣布了题为《使用CRISPR基因修改的成体造血干细胞在患有艾滋病兼并急性淋巴细胞白血病患者中的长时间重建》（CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia）的研讨论文，标志着世界首例经过基因修改干细胞医治艾滋病和白血病患者的事例由我国科学家完结了！
邓宏魁课题组对运用基因修改技能医治白血病、艾滋病等血液体系相关疾病的临床医治持审慎达观情绪。未来的研讨范畴将着重于基因修改功率和临床使用安全。
对免疫体系“准确制导”的HIV
自二十世纪八十年代以来，艾滋病形成了严峻的公共卫生问题和社会问题。这是一种让人谈之色变的病毒型流行症，艾滋病毒经过损坏T细胞，能削弱机体抗感染和癌症的防护功用，患者多死于严峻感染和癌症。
艾滋病之所以成为人类健康的“杀手”，是因为HIV病毒会辨认并炸毁人体T细胞。而病毒是怎样“认出”T细胞的呢？不是因为它“看得到”，而是因为T细胞外表“特异性受体”的存在。
1996年，艾滋病研讨范畴取得了里程碑式发展：HIV病毒侵略T细胞的首要共受体CCR5被发现（邓宏魁教授是首要发现者之一）。艾滋病病毒外表的某种蛋白会与CD4阳性T细胞外表的受体结合，在CCR5的协助下，完成对免疫体系的损坏。
“柏林患者”和“伦敦患者”的提示
那么，假如少了CCR5的协助，是不是就能阻挠HIV的暴虐呢？现实正是如此。随后的研讨发现，CCR5-Δ32纯合骤变的CD4阳性T细胞具有抵挡HIV感染的才能。这一基因骤变后，免疫细胞外表的CCR5受体就会发生变化，艾滋病病毒外表的某种蛋白与CD4阳性T细胞外表的受体结合就无法照旧进行了。
2007年，患有白血病兼并艾滋病的“柏林患者”在承受具有CCR5-Δ32骤变的造血干细胞移植后，完成了“功用性治好”。这位名叫蒂莫西·布朗的患者一起患有艾滋病和白血病，2007年他在柏林承受放射疗法和造血干细胞移植，具有CCR5-Δ32骤变的造血干细胞在成功移植后能在体内分解为具有CCR5-Δ32骤变的T细胞，因而这种医治办法不仅能治好白血病，一起也治好了艾滋病；2019年，“伦敦患者”事例的证明此前“柏林患者”并非个例。因而，经过基因修改敲除成体造血干细胞上CCR5基因，再将修改后的细胞移植到艾滋病患者体内有或许成为“功用性治好”艾滋病的新战略。
基因修改：医治新战略
合适“干细胞移植疗法”的细胞要从哪里来呢？即便CCR5-Δ32骤变率较高的高加索人种中，其纯合概率也仅有1%，非常稀有。因而研讨人员想到，能不能人工“发明”出这样的“骤变”，然后移植给患者呢？
当然能够！这也正是邓宏魁教授课题组采纳的计划。在成体造血干细胞上敲除CCR5基因，结合现已在临床上老练使用的造血干细胞移植技能将修改后的细胞移植给患者。造血干细胞在患者体内增殖、分解，终究能够构成能够抵挡HIV病毒感染的免疫细胞。更重要的是，该战略修改成体细胞，不会遗传给子孙，不存在道德问题，是抱负的医治战略！
CRISPR：基因修改的“剪刀”
CRISPR是原核生物（比方细菌）基因组内的一段重复序列，该类基因组中含有从前进犯过该细菌的病毒的基因片段。它是怎样成为“剪刀”的呢？这还要从它的效果说起。
病毒在进犯方针细胞时，会把本身DNA整合到宿主细胞中。面临此等“不速之客”，细菌会使用各种办法“清理门户”，CRISPR/Cas9体系便是其间的一种。这是一种存在于细菌傍边的后天免疫机制，它能识认出外来DNA并加以记载。今后，假如有相同的病毒再次“来犯”，这种机制就能马上将其辨认，并炸毁其DNA，避免本身沦为“病毒工厂”。
自然环境中的CRISPR机制能够铲除外来的DNA片段，是细菌维护本身的“白”；而在研讨人员手中，它就成为了基因修改的“剪刀”。2017年，邓宏魁课题组成立了使用CRISPR/Cas9进行人造血干细胞基因修改的技能体系。使用这种比传统的基因修改组技能更易用、本钱更低的技能，他们完结了人成体造血干细胞上CCR5基因的敲除。
除了精准的“剪刀”之外，课题组还有“额定技能包”：经过缩短Cas9在细胞内的持续时间、引进配对gRNA等战略，他们完成了极低的脱靶功率，做到了高效的基因修改；而经过非病毒转染的办法将Cas9-gRNA核糖核蛋白复合体递送进细胞，还规避了外源DNA的引进，使得医治成果愈加定心牢靠。
临床医治的曙光
2017年，邓宏魁课题组优化此技能体系，致力于该技能的临床使用。经过原解放军第307医院道德委员会批阅后，该研讨组在ClinicalTrials.gov网站进步行了临床研讨注册(NCT03164135)。
2017至2019年9月，研讨组打开临床试验，收集白血病兼并艾滋病患者发动后的外周血，从中取得CD34阳性的造血干细胞并对其进行基因修改，然后与阴性细胞一起回输到患者体内。移植前成果表明：CD34+细胞上的CCR5基因敲除功率达到了17.8%。移植后，患者的白血病得到缓解！
随后为期19个月的临床调查发现：对该患者时间短中止服用抗HIV病毒药物，CD4细胞中的CCR5基因修改功率有显着上升，证明了CCR5基因修改的T细胞表现出必定程度抵挡HIV感染的才能。重要的是，基因修改效果在血液细胞中一直安稳存在，未发现基因修改形成的脱靶及其他副效果！
这项长达多年的作业现已开始证明了基因修改造血干细胞在临床使用中的可行性与安全性，势必将促进和推进该技能的临床使用。
除了艾滋病和白血病，其他血液体系相关疾病，如β地中海贫血等，均有期望使用以CRISPR为代表的基因修改技能看到临床医治的曙光！
关于该项研讨的未来，邓宏魁教授表明，要经过各种办法优化基因修改造血干细胞移植计划，以下降脱靶率，完成100%的敲除功率。
等待邓宏魁课题组进一步的研讨成果，更等待我国科学家们越来越多的世界声响！
