▎药明康德内容团队修改（来历：Lancet Oncology）
在2018年，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，占胰腺癌的95%）是国际上第7大癌症，导致超越43万人的逝世（数据来历：参考资料[1]）。它一起是一切实体瘤中，致死率最高的癌症类型之一，让它也得到了“癌症之王”的称谓。跟着国际上胰腺癌发病率的不断升高，开发医治这一丧命疾病立异手法的需求变得更为紧迫。近来，《柳叶刀》子刊Lancet Oncology上宣布了一篇总述，对医治胰腺癌的现有和未来疗法进行了盘点。作者标明，在全球科研人员的尽力下，咱们对胰腺癌的疾病发作和开展，以及肿瘤细胞与它周围微环境的相互作用的了解取得了明显开展。最近的研制开展显现临床期在研疗法也在取得活跃的临床试验成果。作者猜测，在往后5-10年内，胰腺癌的医治将呈现重大打破。
今日药明康德微信团队将与读者共享这一总述的精彩内容，探究医治胰腺癌的重大打破将来自哪里？
改进现有规范疗法
现在，医治转移性胰腺癌的首要疗法为细胞毒性化疗组合。患者的一线化疗计划首要为两种：FOLFIRINOX计划（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂），和吉西他滨与白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）联用。GTAT6基因的表达水平或许协助决议患者应该运用哪种化疗计划，它可以在必定程度上协助区别基底样胰腺导管腺癌亚型和经典胰腺导管腺癌亚型。在名为ESPAC-3和COMPASS的临床试验中，基底样亚型对依据氟尿嘧啶的疗法的呼应不如经典亚型。现在，一项名为PASS的前瞻性研讨企图答复GATA6基因表达能否用于协助挑选一线疗法的问题。
好像和其它癌症类型相同，细胞毒性化疗与免疫检查点按捺剂联用被以为是改进现有规范疗法的重要战略之一。在一项包含17名患者的临床试验中，吉西他滨+白蛋白紫杉醇，与Keytruda联用，让3名患者取得部分缓解。有必要留意一下的是，11名承受一线医治的患者都到达疾病安稳或许部分缓解，总生存期到达15个月。这一活跃成果鼓舞研讨人员进一步评价这一医治计划。
驱动胰腺癌发作和开展的信号通路
胰腺癌一般源于胰腺的癌前病变。称为胰腺上皮内瘤样构成（pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN）的癌前病变经过不断堆集基因骤变，终究癌变。尽管胰腺癌是一种高度异质性疾病，可是重复呈现的基因变异首要集合在4个关键性致癌基因或肿瘤按捺基因上。它们是KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。
针对KRAS的研制活动
细胞周期按捺剂
胰腺癌前病变中呈现变异最早的基因之一是KRAS。一般它在密码子12、13、或61呈现骤变，导致多种促进癌症发作的作用。可是，KRAS是闻名的“不行成药“靶点。开发靶向这一靶点的研制活动在曩昔遭受过许多波折。不过近年来，靶向KRAS G12C骤变体的按捺剂开发取得了打破。安进（Amgen）公司的AMG 510在医治非小细胞肺癌患者时表现出活跃的效果。尽管KRAS G12C骤变体在胰腺癌中呈现的频率不高（2%），而且这一疗法尚未在胰腺癌患者中进行评价。可是，这一战略或许协助开发针对在胰腺癌中呈现频率更高的KRAS骤变体的疗法。
别的一种靶向KRAS的办法是激起免疫系统对KRAS骤变体的特异性免疫反响。因为KRAS骤变在胰腺癌细胞中特异性呈现，以KRAS骤变体作为抗原，激起免疫系统的特异性免疫反响或许供给一种医治胰腺癌的立异疗法。传统的理念以为KRAS骤变体的免疫原性不强，而且在胰腺癌患者中，KRAS骤变体特异性T细胞反响很弱。可是，有研讨标明，靶向KRAS G12A骤变体的肿瘤滋润淋巴细胞（TIL）疗法在医治一名结直肠癌患者时显现出效果。现在，使用靶向6种常见KRAS骤变体的多肽肿瘤疫苗，与免疫检查点按捺剂联用，医治胰腺癌的临床试验正在进行中。
图片来自：参考资料[2]
KRAS基因不呈现骤变的胰腺癌患者尽管不多，可是在这些患者中，靶向其它致癌骤变的药物效果明显进步。例如，在KRAS野生型患者中，一项２期临床试验成果标明，EGFR按捺剂尼妥珠单抗（nimotuzumab）与吉西他滨联用，与吉西他滨比较，将患者总生存期从5.6个月进步到11.6个月。现在，这一组合疗法在我国进行的3期临床试验成果有望在近期发布。
除了EGFR基因骤变以外，KRAS野生型患者中其它可以靶向的基因变异包含ALK扩增，BRAF骤变，NRG1交融和NTRK基因交融。这些基因变异尽管呈现频率不高，可是已有靶向它们的按捺剂上市。它们的存在意味着胰腺癌患者应该承受基因检测，依据检测成果探究最佳医治计划。
DNA昂首修正调节子
部分胰腺癌的发生，与DNA昂首的同源重组修正通路中的基因骤变（BRCA1，BRCA2，ATM，或PALB2）相关。这些基因骤变导致的同源重组缺点或许让疾病对铂基化疗更为灵敏，而且成为靶向疗法的靶点。
例如，带着BRCA1/2基因骤变的胰腺癌患者对PARP按捺剂的灵敏性增强。关键性3期临床试验成果现已证明PARP按捺剂olaparib，作为保持疗法，可以延伸对铂基疗法发生呼应的胰腺癌患者的无开展生存期（PFS）。总述作者以为，这是针对骤变驱动的胰腺癌患者最为令人兴奋的音讯之一。FDA现已同意这一疗法作为保持疗法，医治带着BRCA1/2基因种系骤变的胰腺癌患者。
