文/药疯
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肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默、胰腺癌……这些重疾都是当时极度未满意的临床所需！而AB SCIENCE公司开发的马赛替尼，已挺近上述各个范畴III期临床，且最高阶段已进入到NDA，十分值得重视。
药物简介
马赛替尼（Masitinib）
酪氨酸激酶抑制剂，AB SCIENCE公司研制，临床适应症包含肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默、肥大细胞增多症、胰腺癌、多发性硬化症、哮喘、前列腺癌等。2009年和2015年取得FDA医治胰腺癌和肌萎缩性脊髓侧索硬化症孤儿药资历。
图1 马赛替尼甲磺酸盐化学结构
AB SCIENCE公司，成立于2001年，专门从事蛋白激酶抑制剂的研讨、开发、商业化，其方向仅针对那些没有满意的临床需求，进一步，首要针对生存期短、丧命性疾病及稀有病。公司总部坐落法国巴黎，并在泛欧证券交易所上市。
图2 AB SCIENCE官网主页
临床前数据
马赛替尼，作为一种小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂，对多个靶点具有抑制作用，如CSF1R、c-Kit、LYN、FYN、PDGFR，大都在微摩尔等级；细胞水平对CSF1R的IC50≈90nM、c-Kit的IC50≈100-300nM、LYN/FYN的IC50≈225-240nM、PDGFR的IC50≈0.25-20nM。
一起，两项大规模研讨标明，在已上市/未上市的178种化合物中，马赛替尼关于酪氨酸激酶的选择性极高，这在某些特定的程度上能添加其安全性，且脱靶效应会相对下降。
图3 马赛替尼活化作用模型
多范畴适应症/要害临床数据
肌萎缩性侧索硬化症
一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研讨
（AB10015），点评马赛替尼在ALS患者中的作用，为期48周，共分3组分别为“4.5 mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”、“3mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”、“安慰剂+利鲁唑”。成果显现，“4.5mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”的中位PFS与“安慰剂+利鲁唑”比较，添加了4个月（相当于添加25%），在基线状况ALSFRS-R开展＜1.1分/月的患者中，与安慰剂比较显着发作作用收益。而“3mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”的支撑性成果提醒出对ALSFRS-R（P=0.066）和ALSAQ-40得分（P=0.006）的剂量相关医治作用和有利的趋势。
胰腺癌
一项多中心II期临床实验中，马赛替尼与吉西他滨联合用于医治部分晚期或转移性胰腺癌。一切患者承受口服马赛替尼和吉西他滨，中位TTP为6.4个月（LAPC为8.3个月，MPC为2.7个月），中位OS为7.1个月（LAPC为8.4个月，MPC为6.8个月），毒性反响包含三级细胞削减、无力、腹泻、肝炎和皮肤湿疹以及4级中性粒细胞削减。
阿尔茨海默
一项世界、随机、安慰剂对照的III研讨（AB09004），点评马赛替尼用于医治轻度至中度的阿尔茨海默；该研讨点评了马赛替尼联合胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚的有效性和安全性，首要结尾为ADAS-Cog的改变，非必须要点为ADCS-ADL的改变，共招募720例患者。该成果没有发表。
这儿着重的是，在双盲、安慰剂对照II期临床实验35名患者中，即建立了马赛替尼关于阿尔茨海默疾病的概念验证。在这项研讨中，用药12周及24周，与安慰剂对照，ADAS-Cog应对率显着低于马赛替尼。安慰剂组的ADAS-Cog、ADCS-ADL、MMSE评分显着低于马赛替尼；但是马赛替尼的不良反响发作率更高，但大都是轻度、中度、时间短。
系统性肥大细胞增多症
Masitinib可抑制参加慵懒系统性肥大细胞增多症发病机制的KIT和LYN激酶。一项III期随机、双盲、安慰剂对照临床实验，点评患者的安全性和有效性，受试者按1∶1份额随机分入Masitinib组或安慰剂组。成果显现，Masitinib组累积应对率为18.7%，安慰剂组为7.4%；最常见严峻不良事情为腹泻（4%vs2%）、荨麻疹（3%vs0），未见危及生命的毒性发作。
图4 马赛替尼相关临床发展（公司官网信息）
同靶点竞赛药物
血小板衍生生长因子受体（PDGFR）
PDGFR算是老靶点了，当时已上市药物多个，且全球临床III/II/I期实验候选药物＞20个。已上市药物有拉多替尼、普纳替尼、阿昔替尼、伊马替尼，累计销售额最高的为最早上市的伊马替尼，上市至2018年已累计＞500亿美元。
而国内企业关于该靶点的开发，发展最快的为III期药物Vorolanib（贝达药业）、多纳非尼（泽璟生物）。
干细胞生长因子受体（KIT）
干细胞生长因子受体，至今已有十余个药物上市，有Avapritinib、Pexidartinib、安罗替尼、Midostaurin、仑伐替尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、培唑替尼、舒尼替尼、达沙替尼、索拉非尼、伊马替尼。
国内企业关于该靶点的开发，已上市的有安罗替尼，III期临床药物有法米替尼（恒瑞）、多纳非尼（泽璟），II期及I期临床药物有特拉替尼（亿腾）、舒布替尼（天晴）、QBH-196（沈药）、他菲替尼（先声）、QLNC-3A6（齐鲁）、噻尔非尼（先声）。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR3）
成纤维细胞生长因子受体，也已经有多个药物上市，如Erdafitinib、安罗替尼、仑伐替尼、尼达尼布、培唑帕尼。
国内企业关于该靶点的开发，已上市的有安罗替尼，III期临床产品有德立替尼（南京爱德程），II/I期临床产品有HMPL-453（和记黄埔）、BPI-17509（贝达）、HH185（海河生物 /美迪西）。
参考文献：
1.Oral tyrosine kinase inhibitor masitinib in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer：a multicenter Phase II studyJ.Clin.Onol.27. http:///file_bdd/content/1265603793_ascogi2009mitry.pdf
2.Alzheimers Res Ther. 2011 Apr 19;3(2):16. doi: 10.1186/alzrt75.
3.Dual protein kinase and nucleoside kinase modulators for rationally designed polypharmacology. Nature Communications https://doi.org/10.1038/s41467-017-01582-5.
4.European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
5.AB SCIENCE官网
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